Los neurotransmisores más comunes, su metabolismo y función.
Si bien la conectividad a nivel
celular y circuito es relevante, la neurotransmisión, la neuroquímica de cómo
se conecta el sistema determina cómo funciona. Por antonomasia los
neurotransmisores más relevantes son:
Glutamato: Neurotransmisor excitatorio. Si
uno aplicara un anticuerpo contra la glutamato deshidrogenasa, enzima que marca
la sinapsis glutamatérgica, se observaría todo el sistema nervioso marcado. En
el cerebro se encuentra ionizado, lo encontramos como ácido glutámico, por lo
que no atraviesa membranas. Se produce a través del metabolismo de la neurona,
no depende de aminoácidos que se deben
obtener en la dieta, por lo que en la práctica no existen patologías
asociadas al déficit de esta sustancia (pues déficit metabólico lleva
rápidamente a la muerte). Enzimas relevantes en este metabolismo son;
glutaminasa, que en la neurona convierte glutamina a glutamato; la glutamina
sintasa, que convierte glutamato en glutamina en el astrocito; y la Glutamato
deshidrogenasa, que cataliza una reacción de alfa cetoglutarato a glutamato,
también se utiliza para marcar.
Ácido gamma-aminobutírico o GABA:
Neurotransmisor inhibitorio por excelencia que se encuentra en todo el cerebro,
básicamente lo que hace es hiperpolarizar. Muchas de las interneuronas en los
circuitos son GABAérgicas. Existe una enzima denominada GABA transaminasa
(GABA-T) cataliza una reacción que da como resultado glutamato a partir de
GABA.
El resto de neurotransmisores se
encuentran generalmente más en regiones más específicas, por ejemplo si se
marca la tirosina hidroxilasa, enzima que produce dopamina, marcador
catecolaminérgico, se ve que hay pocos sistemas dopaminérgicos, básicamente
área tegmental ventral y sustancia negra, sin embargo, proyectan extensivamente
a todo el sistema. Lo mismo ocurre con sistemas noradrenérgicos como el locus
caeruleus, los pedúnculos y área tegmental lateral. Por como mencionamos que se
proyectan a todo el cerebro, tenemos que existen sinápsis colinérgicas en todo
el cerebro, pero neuronas colinérgicas están en regiones específicas.
Tendremos un sistema activador
reticular ascendente, que abarcará bulbo, puente, territorios mesencefálicos,
que proyectarán a regiones más cefalorostrales del cerebro, principalmente
corteza prefrontal y parietal.
Más sobre glutamato
El glutamato tiene receptores
ionotrópicos y metabotrópicos. Los ionotrópicos son todos catiónicos no
selectivos (calcio y sodio generalmente). En farmacología se dividen en NMDA y
no-NMDA, se llaman receptores NMDA los que unen al ligando.
N-metil-D-aspartato, y los no-NMDA que son básicamente AMPA y Kainato. Los NMDA
tienen cierto grado de tendencia a voltaje, que es bloqueado por magnesio, y se
requiere una despolarización para que queden activos y tienen gran grado de
regulación alostérica, son blancos terapéuticos en muchas enfermedades
neurodegenerativas, donde se busca evitar la citotoxicidad por abundancia de
glutamato. En base a esto es que se utilizan antagonistas de los receptores NMDA,
como la memantina o amantadina para
Alzheimer o Parkinson respectivamente. El polvo de ángel o fenilciclidina, que
es un alucinógeno, también es un antagonista de este tipo de receptor.
Los receptores AMPA son catiónicos
no selectivos, son los más abundantes de los GluRs, cinética de apertura/cierre
muy rápida. Los receptores Kainato son los menos conocidos, y tienen una baja
permeabilidad a calcio y son inestables en su estado abierto.
Existen también receptores
metabotrópicos asociados a proteína G, en general independiente del mecanismo
de la proteína G, el impacto final será
sobre un canal e implicará excitación.
En general AMPA y NMDA coexpresan,
y se observa que los metabotrópicos de glutamato usualmente son presinápticos.
El glutamato es sintetizado en la
neurona a partir de glutamina, donde gracias a una ATPasa vesicular, que genera
un gradiente electroquímico al bombear protones, se puede ingresar el glutamato
a la vesícula, que finalmente será liberada. Además de tener autorreceptores de
glutamato, la mayor relevancia es del astrocito al presentar transportadores
que bombean el neurotransmisor para luego convertirlo en glutamina que será
nuevamente ingresado a la neurona y continuar el ciclo.
Más sobre el ácido gama amino butírico
Es el neurotransmisor más abundante
en el SNC, derivado del metabolismo de la glucosa, su precursor inmediato es el
glutamato. Su pK es menor a 7,4, por lo que estará como zwitterión
(cargas negativas y positivas a la vez). El astrocito, a través del pool de
glutamato, también juega un papel importante. La GABA transaminasa, enzima
clave en la producción y degradación de GABA, se utiliza como marcador de
sinapsis GABAérgicas.
Las sinapsis
inhibitorias están presentes en dos canales:
- Receptores ionotrópicos: Pentaméricos, blanco terapéutico de benzodiacepinas (aumento de la afinidad GABA alfa/gama) y barbitúricos (aumento de la afinidad GABA alfa). Permiten que entre más cloro, la hiperpolarizan y acallan la neurona, dando un efecto sedante. La picrotoxina y bicuculina son convulsionantes que funcionan como antagonistas selectivos de las GABAARs. Diazepam y pentobarbitonas atacan directamente al receptor GABA-A, canal de clorudo activado por GABA.
- Receptores metabotrópicos: Conocido como GABA-B, que viene en dos isoformas, la A y la B, también son inhibitorios, el principal mecanismo es potenciar una conductancia de potasio, y también se ha visto una disminución en las corrientes de calcio. También es común ver este receptor como autorreceptor en la presináptica, teniendo un papel autorregulador, feedback negativo.
Cuando el GABA es ingresado al
astrocito es convertido a glutamato por la enzima GABA-T, lo que permite que se
siga el ciclo como glutamato, que pasa a glutamina, va a la neurona, se
convierte en glutamato, luego en GABA gracias a la acción de la glutamato
descarboxilasa. Quizás la diferencia más notable es que el transportador
vesicular de glutamato es selectivo, mientras que el de GABA es más bien
promiscuo, denominado transportador de aminoácidos inhibitorios, pudiendo
incluso ingresar glicina si se encuentra presente.
Michael Jackson murió al tomar
propofol y lorazepan (benzodiacepina), que aumentan la actividad de los
receptores de GABA, prácticamente apagando el sistema.
Glicina
Neurotransmisor inhibitorio más
importante en la médula espinal y retina, derivado de la serina, señaliza por
un canal de clorudo que son parecidos a los canales GABAa.
Acetilcolina
Neuro transmisor de la placa
muscular, fue el primero en ser descrito. Precursor que deriva del piruvato, en
general no hay problemas en la generación, sin embargo, se ve una mayor
prevalencia relativa en problemas a nivel de la Colina-acetil transferasa, que
cataliza la reacción del Acetil-CoA para dar como producto acetilcolina, como
de la acetilcolinesterasa, que degrada la acetilcolinesterasa en acetato y
colina en el espacio sináptico. Ésta última es el principal mecanismo para
inhibir la acetilcolina (por lo que existen terapias que apuntan a esto) y es
liberada por la neurona presináptica.
En el sistema nervioso autónomo
cumple un papel esencial en todas las sinapsis preganglionares y también a
nivel postganglionar en la via parasimpática.
- Receptores nicotínicos: El modelo más estudiado de receptores ionotrópicos, es un canal catiónico no selectivo. Se apunta a estos receptores en muchas terapias pues se encuentran en musculos, ganglios, etc.
- Receptores muscarínicos. Receptores metabotrópicos. Estos tienden a ser inhibitorios.
Luego de la degradación en el
espacio sináptico de la acetilcolina, la colina es reabsorbida por un
transportador de colina, luego de la acción enzimática de la AcetilColina
transferasa, la acetilcolina es ingresada a la vesícula para luego ser liberada
de ser necesario.
Algunas personas consideran que la
acetilcolina no es un neurotransmisor, sino más bien un regulador de otros
neurotransmisores, pues no existen sistemas colinérgicos propiamente tal, uno
observa que la acetilcolina se libera para estimular la liberación de
neurotransmisores en la presináptica.
Actualmente se discute si se
consideraría la nicotina como un nootrópico. En las vías noradrenérgicas que
proyectan a la corteza prefrontal, que generan un aumento en la alerta y
actividad orientada a objetivos, existe una entrada colinérgica muy importante,
lo que se cree es que la nicotina excita esas terminales y generaría un aumento
de la función prefrontal.
En el Alzheimer, y otras demencias
seniles, uno observa muerte selectiva de neuronas colinérgicas, ya sean
pontinas o de los núcleos basales de Meyner. Entonces muchos de los ataques
farmacológicos al Alzheimer se hacen con inhibidores de la acetilcolinesterasa
como la galantamina o rivastigmina, lo que causa una mayor vida media de la
acetilcolina.
Catecolaminas
Los sistemas catecolaminérgicos
agrupan los sistemas de dopamina, adrenalina y noradrenalina. En general los
tres sistemas tienen función similar.
- Dopamina: Precursor de la adrenalina y noradrenalina, es la catecolamina más dominante. Los niveles de este neurotransmisor estará regulada por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos y la dopamina beta hidroxilasa que inactiva la dopamina transformándola en noradrenalina. En la sinapsis propiamente tal, el principal mecanismo para reducir la señalización dopaminérgica recae en el transportador de dopamina (DA) presente en el terminal presináptico.
- Noradrenalina/Adrenalina: El marcador es la dopamina beta hidroxilasa, que transforma la dopamina en noradrenalina. Su principal efecto en el SNC es aumentar la alerta, la vigilia, locus caeruleus. El sistema adrenérgico autonómico y el central aumenta la capacidad de alerta y atencional, pero de manera totalmente distinta. Los receptores se dividen en beta y alfa. Ampliamente distribuidos sobretodo en corteza prefrontal.
Sinapsis dopaminérgicas
La vía
nigro-estriatal es sinónimo de control motor, muy acotado el segmento de
neuronas, tanto en nigra-pars compacta como reticulada, sin embargo proyectan
extensivamente sobretodo la mesolímbica
(aunque también proyecta hacia la corteza). El sistema mesolímbico es el
cerebro más antiguo que tenemos, tiene relación con ensayo-y-error y sistemas
de recompensa, también con psicosis y esquizofrenia. Esto es sinapsis desde
área tegmental ventral (VTA) hasta núcleo acumbens, en el estriado ventral, uno
de los subnúcleos es el núcleo acumbens.
Si ocurre
que una neurona dopaminérgica VTA libera dopamina en el núcleo acumbens, se
asume que es algo gratificante, es una recompensa.
También en
patologías existe un aumento de dopaminas en esta vía, y se cree que esto
podría ser la correlación entre que muchas drogas gatillan esquizofrenia. Se
sabe que la cocaína, el polvo de ángel, etc bloquean el DA, lo que provoca que
la dopamina se acumule y genere el efecto recompensante. Todas las drogas
adictivas inducen liberación de dopamina en el núcleo acumbens. El gran
problema es que esto genera desensibilización, por lo cual eventualmente las
liberaciones naturales de dopamina no harán gran efecto, generando apatía.
Para el
caso de heroína, cocaína y metanfetaminas se pierde la plasticidad sináptica
por 10 años, tiene que ver con que los receptores dopaminérgicos, sobretodo en
núcleo acumbens, señalizan a través de genes.
Sinapsis noradrenérgica
En general
las proyecciones locus caeruleus-corteza son de naturaleza de alerta y función
ejecutiva, además de procesamiento de respuestas emotivas y el sueño paradoxal.
Mucho del
déficit atencional en particular con hiperactividad está asociado a distintos
tipos de deficiencias de la via caeruleus-corteza, y puede tener que ver con
déficit de la madurez, o con un déficit en la noradrenalina a secretar.
Existe el
NET, el transportador de noradrenalina, principal mecanismo de recaptura. Por
lo tanto es la principal forma de manipular este tipo de sinapsis.
La reboxetina
es un antidepresivo inhibe la recaptura de noradrenalina.
El
modafinilo inhibe el NET y el SERT (transportador de serotonina), con lo cual
produce un aumento, eventualmente, de la capacidad cognitiva.
Serotonina
No es una catecolamina,
pero sí es una amina biogénica pues es una amina derivada del triptófano, que
debe ser consumido en la dieta. Está restringida a los núcleos del rafe. Tiene
que ver con el estado de alerta, con control de la respiración, con transición
del sueño, apetito, vigilia, entre otras cosas. Mucho de lo que se sabe de la
muerte súbita del infante apunta a un sistema inmaduro serotoninérgico. Desde
el rafe hay proyecciones hacia núcleo acumbens, y tiene que ver con el área
mesolímbica. Es un fuerte hipertensor, por lo que genera dolor de cabeza (un
ejemplo de medicamento es el antidepresivo e inhibidor del SET: fluoxetina),
etc.
El triptófano atraviesa la barrera a través de un
transportador denominado transportador de aminoácidos aromáticos que es muy efectivo.
Tiene
receptores ionotrópicos, receptor 5-HT, muy parecido al nicotínico, rápida
señalización, y el calcio y el sodio lo atraviesan. Es el blanco de las drogas
más potentes.
La
principal vía de recapturación es el SET, al llegar a la vesícula entra por el
transportador vesicular de monoaminas (Vmat), que toma a la serotonina y
también catecolaminas.
Histamina
Es una
monoamina, está muy restringida al hipotálamo posterior, el núcleo
tuberomamilar es el único lugar donde se ven neuronas que expresan histidina
descarboxilasa (cataliza la reacción de histadina a histamina). El núcleo
tuberomamilar tiene que ver con switch sueño-vigilia y aumenta los estados de
vigilia. Si bien son pocas neuronas proyectan a casi todo el encéfalo. Tiene
una gran cantidad de receptores, los más relevantes a nivel central son el H1 y
el H3, el H3 es presináptico, y el H1 postsináptico.
Neuropéptidos
Son muchos,
tienen respuestas complejas. No existen sinapsis neuropeptídicas propiamente
tal, en general son co-almacenados con neurotransmisores convencionales.
Entonces cuando hablamos de sinapsis serotoninérgica también hay señalización a
través de sustancia P y neurotensina. Los oligopéptidos son muy grandes, tienen
una muy baja tasa de reciclaje, se sintetizan en el soma celular, que no exista
un pool de reserva nos lleva a que no pueden adaptarse rápidamente.
Opioides endógenos
Entre los
neuropéptidos más relevantes. Se describieron primero los receptores antes que
el neurotransmisor, pues se quería encontrar el blanco de acción del opio.
Tienden a ser analgésicos naturales. El sistema de opioides proyecta y hay
muchos de estos receptores en el sistema mesolímbico, esto explica que todos
los opiodes sean adictivos, por ejemplo la morfina. Las más estudiadas son las endomorfinas.
Orexina (hipocretina)
Las
neuronas orexinérgicas se encuentran en el hipotálamo lateral, muy cerca del
tubérculo mamilar, proyectan intensivamente por todo el sistema. Tiene un papel
esencial en transiciones sueño/vigilia.
Neurotransmisores no convencionales
No cumplen
con los criterios de los neurotransmisores. Hay gente que dice que guanilil
ciclasa es su receptor.
1. ATP: Tiene dos tipos de receptores
purinérgicos, P2X y P2Y. Los primeros son ionotrópicos y son muy comunes en las
vías sensoriales. Son importantes en la señalización entre astrocito y glías.
El P2Y es metabotrópico. También la adenosina señaliza a través de receptores
específicos.
2. Oxido
nítrico: Es un gas soluble altamente reactivo. Tiene 3 isoformas, la
endotelial, la inmune y la neuronal. Es un radical libre, muy reactivo. Es
apolar y difunde, su señalización se denomina sinapsis en volumen, pues no
tendrá la misma cinética vectorial que veíamos hasta ahora. Es neurotóxico, si
hay sobreproducción observamos muerte celular.
3. Endocanabinoides: Derivan de ácidos grasos
esenciales, no están almacenados en vesículas, si bien hay receptores de
endocanabinoides asociados a proteína G, al ser ácidos grasos atraviesan
fácilmente las membranas incorporándose a los ciclos de prostaglandinas,
prostaciclinas, tromboxano, etc. Dependerá de fosfolipasas, y lípidos de
membrana y sus principales precursores son anandamida y 2-araquidonil-glicerol,
ambos poseen una vida media corta pues son degradados por enzimas. Participa en
señalización retrógrada, eventualmente hay liberación de endocanabinoides desde
la postsináptica, que impactará en CBR1 o receptor de los
canabinoides isoforma 1. Se habla de que tienen que ver con la plasticidad.
Indudablemente tienen un efecto analgésico y antinociceptivo.
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