Plasticidad neuronal estructural y funcional: aprendizaje y memoria.

Plasticidad neuronal

El fisiólogo ruso Pavlov ya mencionaba el aprendizaje asociativo al referirse a su conocido experimento en el que se condicionaba un perro para que éste asociara un estímulo auditivo con alimento, así luego de un tiempo el perro salivaba al escuchar el sonido de una campana. El axioma es que si cambia la conducta es porque hubo plasticidad.

En un punto de vista neurobiológico se menciona que el aprendizaje se evidencia con un cambio conductual, éste asociado a adquisición de información, a experiencia. Por otro lado, memoria se describe como el proceso que conlleva la codificación (cambio a frecuencia de descarga de potenciales), almacenamiento y recuperación de dicha información. Se clasifica la memoria en:

1. Memoria a corto plazo o de trabajo.
2. Memoria a largo plazo: Ésta es a la que generalmente nos referimos. A su vez ésta se divide en:

1. Memoria implícita: Memoria no consiente, no requiere esfuerzo cognitivo. Abarca tanto memoria procedural (de habilidades, como andar en bicicleta) como priming.
2. Memoria explicita: Memoria consiente, se requiere un esfuerzo cognitiva. Abarca memoria semántica (conocimiento, “verbalización de datos”) y episódica (autobiográfica y contextual).

Tanto aprendizaje como memoria dependen de la plasticidad neuronal, que se define como cambios en la eficacia sináptica en respuesta a un estímulo externo o a cambios en la actividad de la red neuronal. Una plasticidad neuronal funcional – como la potenciación a largo plazo que es la más común - puede llevar o no a una plasticidad estructural, y cualquiera de ellas depende de que se produzca sinaptogénesis.

En la plasticidad estructural hay dos factores claves: el esqueleto de actina (tanto en conos de crecimiento como en espinas dendríticas) y neurotrofinas.

En el adulto existe un ambiente inhibitorio en el SNC - gracias a factores tróficos como la semaforina - que evitan la formación de filopodios y conos de crecimiento. Existe mucha redundancia de circuitería por lo que son necesarias las podas neuronales, que son el proceso inverso a la sinaptogénesis.

Al momento de hablar de plasticidad neuronal podemos discernir principalmente tres mecanismos:

1. Plasticidad sináptica y potenciación a largo plazo
2. Recableado (rewiring)
3. Neurogénesis: Se menciona que en el humano existe neurogénesis en el epitelio olfatorio, área subventricular, y en el área subgranular del hipocampo (recordemos que es una región asociada con memoria). En el hipocampo existen células neuroepiteliales pluripotenciales, y se observa cómo migran por las glías radiales.

Se observa en el SNC, sobre todo cuando se avanza de diencéfalo a telencéfalo, competencia sináptica, entradas que podrían ser GABAérgicas y glutamatérgicas sobre una misma espina dendrítica, y una, por entrecruzamiento de segundos mensajeros, inhibe a la otra. Dependiendo de actividad, una podría prevalecer por sobre la otra, eventualmente una se podría retraer e incluso podría fortalecerse la que prevalece a través de plasticidad.

Dos conceptos importantes son la plasticidad homeostática y la plasticidad hebbiana. La primera es un feedback negativo que mantiene la eficacia sináptica en un rango, puede ser tanto como respuesta por parte de la postsináptica o por medio de autorreceptores. La plasticidad hebbiana, al contrario, fortalece la actividad de la presináptica y de la postsináptica, y ésta sería, por sus características, la que explicaría los procesos de aprendizaje y memoria.

Importante es también el experimento de Eric Kandel en que se estimulaba el sifón respiratorio de un molusco de la especie Aplysia con un estímulo inocuo, el cual respondía con retracción, hasta que éste empezaba a ignorar el estímulo, este proceso se conoce como habituación. La sensibilización, por otra parte, corresponde con que la respuesta se hace más exacerbada a cierto estímulo – que en general es más intenso. Tanto la habituación como la sensibilización son procesos que implican memoria implícita e interneuronas. Otro experimento por Kandel consistió en poner individuos de Aplysia ante estímulos de olas artificiales, estas olas estaban acompañadas de un estímulo lumínico, se observó posteriormente que solo el estímulo lumínico causaba que el molusco se apretase en la roca, interesante es que en el circuito que permitía entender esta contracción había una potenciación a largo plazo.

El hipocampo en vertebrados cumple función de memoria a corto plazo, largo plazo - implícita y explicita -, también memoria espacial y navegación. Los fenotipos hipocampales están muy bien descritos, estando muy segregados topográficamente, entonces observamos las colaterales de schaffer, vías perforantes colinérgicas - que van de región CA1 a CA3 -.

En el hipocampo encontramos la capa de las células piramidales, que dividimos en regiones: CA1, CA2 y CA3.

La vía perforante (número de axones discreto) está constituida por axones que proyectan de la corteza entorrinal a las células de CA3. Las dendritas de CA1 reciben una entrada sináptica muy grande de las colaterales de schaffer, que no son más que colaterales axónicas de las células de CA3 que inervarán, entonces, a las células de CA1, los axones de éstas últimas completarán el circuito volviendo a la corteza entorrinal. Entonces es posible estimular los axones y registrar en la neurona, y es precisamente así como se demostró la potenciación a largo plazo, en donde dando un estímulo tetánico - de baja duración y alta frecuencia - genera una potenciación de la amplitud de la respuesta por prolongados periodos de tiempo. Esto se postuló entonces como un mecanismo de memoria, y se ha demostrado que si se impide el LTP se impide algunos tipos de memoria.

El mecanismo de la potenciación a largo plazo se entiende como una liberación de glutamato a la presináptica que activa tanto a AMPA como a NMDA, éste último está bloqueado por magnesio, entonces si bien el glutamato se une a NMDA y formalmente éste se activa, no hay una corriente a través de este receptor, solo vemos una corriente por el receptor AMPA. Sin embargo, cuando la membrana se despolariza, se repele electroestáticamente el magnesio generando una onda dual. Este gran aumento de calcio genera la activación de CamKII (recordemos que se encuentra plegada a niveles de calcio bajos), ésta finalmente promueve un mayor anclaje de receptores AMPA en la membrana postsináptica, una plasticidad funcional, lo que aumenta la eficacia sináptica. Eventualmente este aumento del calcio y otros mensajeros podría gatillar una modificación en el esqueleto de actina, conllevando una plasticidad estructural, implicando sinaptogénesis, espinogénesis y esto se denomina consolidación. No toda potenciación a largo plazo está asociada a NMDA - que es la más conocida -, existen también asociados a receptores muscarínicos, entre otras cosas. Además, para que ocurra el fenómeno de LTP se necesita un número determinado de entradas sinápticas, por tanto involucra gran cantidad de axones y podría involucrar más de una vía.

Por otra parte también existe el LTD o depresión a largo plazo, que se gatilla por estímulos de baja frecuencia, también se genera un aumento de calcio pero no tan notable como en LTP, que genera una activación de fosfatasas en vez de quinasas, las fosfatasas generan un desanclaje de receptores AMPA. Podemos dividir el LTD en de novo, cuando baja la eficacia de su nivel basal, y la depotenciación, cuando se vuelve a la normalidad una neurona que ya había pasado por LTP. Entonces LTD y LTP son mecanismos reversibles.

Entonces, puesto que AMPA cambia y NMDA no, el índice AMPA/NMDA nos da cuenta de la existencia de LTD o LTP.

Se ha observado mucha plasticidad neuronal en vías dopaminérgicas, tanto en la nigroestriatal como la mesocorticolimbica.

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