Mecanismo de los inhibidores de la bomba de protones
Dentro de los tratamientos inhibidores de la secreción gástrica de ácido, están los antagonistas de receptores H2, antagonistas muscarínicos, e inhibidores de la bomba de protones. De estos últimos existen por lo menos 5 tipos cuyas formas activadas se unen de manera covalente con grupos sulfhidrilo de la cisteína de la bomba inactivándola de manera irreversible. Dos de estos fármacos son el omeprazol y su isómero S esomeprazol. El omeprazol es una combinación racémica de isómeros R y S; mientras que el esomeprazol es virtualmente solo isómero S, este isómero se elimina más lentamente que el omeprazol R, lo que en teoría proporciona una ventaja terapéutica por el incremento de la vida media, lo cual podría ser una ventaja para el paciente.
MECANISMO
Ya que el ambiente ácido del estómago es bastante hostil para la curación de la úlcera, el curso clínico de úlceras peptídicas es mucho más complejo que las lesiones sangrantes.
Este ambiente ácido es causado por el ácido clorhídrico (HCl), éste es generado gracias a la función de secreción de la H +, K + -ATPasa, que es una bomba de protones unido a la membrana en las células parietales. Estructuralmente la bomba de protones es un heterodímero constituido por una subunidad α o catalítica de mayor tamaño; y la subunidad β, de menor tamaño, siendo necesario el ensamblaje de ambas para su activación [9]. Distintos estímulos resultan en la activación de receptores de histamina, acetilcolina o gastrina localizados en la membrana basolateral de la células parietales, las señales por medio de distintas vías convergen activando la bomba de protones K+/H+ ATPasa, que es el paso final de la secreción de ácido.
Después de que las células parietales se activan por distintos receptores, se genera una mayor translocación de bombas de protones, desde túbulo-vesículas en el citoplasma, a las membranas de canalículos secretores.
Los inhibidores de las bombas de protones (PPI por sus siglas en inglés) reducen la producción de ácido a nivel estomacal desde un 80 a 95%, los cuales por su mecanismo que afectan la bomba H+, K+-ATPasa demuestran una mayor potencia cuando se les compara con el resto. Dentro de estos fármacos tenemos omeprazol, su estereoisómero s, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol, y pantoprazol. De estos, el omeprazol es el compuesto principal de la familia, y el más usado.
El omeprazol es un compuesto en racimo conformado por sus isómeros ópticos S y R, que han demostrado metabolismos estereoselectivos.
Si bien todos los PPI tienen un mecanismo similar inhibiendo la misma bomba, en este trabajo nos acotaremos hacia el mecanismo de omeprazol y su isómero s, esomeprazol.
A fin de evitar la degradación de los PPI por la acidez gástrica las forma posológicas orales se otorgan en diferentes formulaciones: fármacos con cubierta entérica incluidos en capsulas de gelatina (como es el caso de omeprazol y esomeprazol), gránulos con cubierta entérica en polvo para suspensión, tabletas con cubierta entérica, fármaco combinado con bicarbonato de sodio. Estas cubiertas se degradan a ph alcalino.
Al administrar de forma oral el fármaco, éste resiste el pH gástrico, lo cual permite que llegue al intestino delgado donde la cápsula entérica será degradada y permitirá la absorción del fármaco.
Ya en el sistema circulatorio, a través de sistema porta, éste llega al hígado en donde es metabolizado por la superfamilia del citocromo p450 de los hepatocitos. Esto, como es natural, reduce la vida media del PPI. Tanto omeprazol como su s-isómero son metabolizados principalmente por el CYP2C19, sin embargo, el s-isómero es metabolizado menormente por el CYP2C19.
Eventualmente una dosis parcial llega a la mucosa estomacal, donde permea gracias a sus propiedades lipofílicas a las células parietales (Fig 1). En este punto son una base débil no ionizada, difunde por el polo apical hacia el canalículo secretor, en donde sufre modificaciones similares tanto en omeprazol como esomeprazol donde el medicamento se protona, lo que evita su retroceso, y favorece la unión del fármaco con los residuos de cisteína de la bomba de protones en la célula parietal, esto inhibe la bomba de protones de forma irreversible.
La bomba de protones eventualmente es internalizada y reemplazada, dando cuenta de un mecanismo de reciclaje. Ya que debe llevar a cabo este proceso con el objetivo de volver a su estado original de secreción de protones, la duración del efecto es relativamente prolongada, llegando a permanecer de 24-48 horas. Sign up here with your email
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