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Fármacos antidepresivos y depresión - Farmacología.

septiembre 25, 2016
Fármacos antidepresivos y depresión

Depresión e introducción al tratamiento farmacológico
La palabra depresión proviene del latín depressio significando abatimiento, es un estado de bajo ánimo que afecta los pensamientos y sentimientos de la persona. Si bien la depresión es una reacción normal ante diversas situaciones tales como el estrés y la tristeza, cuando esta se prolonga en el tiempo o es exagerada hablamos de un desorden psiquiátrico depresivo, y es esta la condición a la que nos referiremos con depresión desde ahora en adelante.
La prevalencia de la depresión en pacientes adultos es de alrededor del 3 a 5%, estimándose que de un 10 a 20% de la población la sufrirá en algún momento de su vida adulta. Es más común en mujeres que en hombres en una razón de 3:1 o 2:1. Se estima que para el 2020 sea la segunda causa de morbilidad.
El conjunto de trastornos depresivos es altamente heterogéneo lo que complica su clasificación. Tenemos pues diversas clasificaciones, muchas de estas dicotómicas, de las cuales algunas se presentan a continuación:
  1. Reactiva / endógena: una depresión reactiva es aquella que tiene una causa identificable, en contraposición una depresión endógena no tiene causa clara.
  2. Primaria / secundaria: una depresión primaria es aquella donde no existe una razón somática que justifique la depresión, mientras que sí la hay en el caso de la secundaria.
  3. Unipolar / bipolar: dependiendo de si se acompaña o no de periodos de manía (euforia, exaltación).
Además de los factores clásicos que pueden desencadenar una depresión tales como estrés, luto, trauma, también se han estudiado factores orgánicos. Probablemente el factor orgánico más estudiado en el último tiempo es la predisposición genética, que se estima implica el 50% del riesgo a padecer la enfermedad. Además, existe una conexión entre estados inflamatorios y conductas de alerta-escape que probablemente conducen a depresión.
Los trastornos de depresión son diagnósticos clínico.
Diagnóstico
Para el diagnóstico y clasificación de la depresión, está extendido el uso del manual de la asociación psiquiátrica norteamericana Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Este manual presenta los siguientes criterios, cinco o más de ellos presentes por gran parte del día por dos semanas hacen el diagnóstico de trastorno de depresión mayor:
  1. Ánimo deprimido o irritabilidad
  2. Desinterés general, particularmente en actividades placenteras.
  3. Pérdida de peso significativa o pérdida de apetito
  4. Insomnio o hipersomnia
  5. Agitación o letargo psicomotor
  6. Fatiga o pérdida de energía
  7. Sentimiento de culpa o de futilidad
  8. Disminución de la concentración y de la toma de decisiones
  9. Pensamientos suicidas

Neuroquímica de la depresión
La hipótesis monoaminérgica postula que la etiopatogenia de la depresión se explica por trastornos en torno a los neurotransmisores monoaminérgicos en el cerebro, es decir, dopamina, noradrenalina y serotonina. Esta teoría sigue siendo la base de la terapia farmacológica, con algunas excepciones y nuevas matices.
El estrés crónico produce apoptosis neuronal, y además a través de la liberación de CRH aumenta los corticoides plasmáticos que disminuyen la neurogénesis.
Los estudios de neuroimagen parecen indicar que los procesos de estimulación emocional negativas están sobrerrepresentados en la depresión con respecto a la estimulación de gratificación y recompensa. En otras palabras, hay mayor función de amígdala, estriado ventral, y corteza prefrontal medial que de estriado prefrontal y corteza dorsolateral, pudiendo existir alteraciones en la sustancia gris de estas regiones.

Tratamiento
El tratamiento de la depresión puede ser farmacológico con antidepresivos, con psicoterapia, y estimulación magnética transcraneana. El tratamiento farmacológico conlleva una mejoría de la sintomatología en cerca del 80% de los pacientes tratados, sin embargo, solo en un 50% de estos logra la remisión completa del cuadro.

Fármacos antidepresivos
Generalidades
Los fármacos antidepresivos fueron descubiertos por azar o serendipity en el año 1951 cuando se proponía hacer ensayos clínicos con isoniazida e iproniazida para el tratamiento de la tuberculosis. Anterior a 1950 se utilizaba ampliamente anfetaminas y opioides para la depresión.
Los antidepresivos de primera generación corresponden a los antidepresivos tricíclicos, mientras que los de segunda generación engloban a inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina y sus variantes. Otro grupo son los antidepresivos atípicos.
Esquema de sinapsis. Al inhibir la recaptación de un neurotransmisor el tiempo que pasa éste en el espacio sináptico aumenta.

Mecanismo de acción
Actualmente los antidepresivos tienen por lo menos 10 mecanismos de acción distintos, sin embargo, casi todos modulan los sistemas monoaminérgicos. Se debe tener en mente, que no parece haber relación entre la manifestación depresiva y los niveles de monoaminas.
Si bien el efecto molecular es inmediato, la respuesta terapéutica tarde 2 a 8 semanas en evidenciarse, lo que parece indicar que existen mecanismos adaptativos y reguladores a cambiar.
Los mecanismos más comunes son la inhibición de los transportadores de serotonina y de noradrenalina en la membrana presináptica. Al disminuir la recaptación del neurotransmisor aumentamos el tiempo en que se encuentra en el espacio sináptico ejerciendo su efecto.


Reacciones adversas a fármacos o efectos secundarios
Las reacciones adversas dependen del fármaco, sin embargo es común en todos los inhibidores de la recaptación de la serotonina (selectivos o no) el síndrome serotoninérgico. Este síndrome se caracteriza por alteraciones en tres ejes:
  1. Alteraciones cognitivas: cefalea, agitación, confusión, coma.
  2. Efectos autonómicos: escalofríos, nauseas, diarrea, hipertermia, taquicardia.
  3. Efectos somáticos: mioclonías, hiperreflexia, temblores.
Además el aumento de serotonina provoca liberación de ADH, lo que provoca retención de líquidos y puede generar una hiponatremia. Esto se trata con restricción hídrica y/o descontinuando el tratamiento.

Antidepresivos tricíclicos
Los antidepresivos tricíclicos son derivados de la imipramina, inhiben la recaptación de noradrenalina (NA) y serotonina (5-HT). Aquí tenemos a los fármacos: Amitriptilina, imipramina, clomipramina, desipramina, y nortriptilina. Son los denominados de primera generación. Las reacciones adversas se deben a que también actúan como:
  1. Anticolinérgicos: constipación, visión borrosa, xerostomía.
  2. Antihistaminérgicos: mareos, aumento de peso, sedación.
  3. Antinoradrenérgicos α1: taquicardia, hipotensión ortostática, sedación.
En un metabolito activo, se une en un 90% a proteínas, tiene excreción renal, y está contraindicada en hipertrofia prostática, cardiopatías y epilepsia. En este último pues baja el umbral convulsionante.

Estructura química de la serotonina

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son un grupo de fármacos químicamente heterogéneos correspondientes a los llamados antidepresivos de segunda generación. Al ser más específicos son más seguros teniendo menos efectos adversos. Su uso es amplio englobando depresión, desorden de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, ansiedad social, estrés post traumático, y bulimia. Estos fármacos son: fluoxetina, sertralina, fluvoxamina, paroxetina, y citalopram.
Las reacciones adversas son: ansiedad, problemas del sueño, disfunción sexual, nauseas, vómitos, diarrea, y pérdida del apetito.
Sobre la farmacocinética, la fluoxetina es un metabolito activo con una vida media de 40-70 horas. No se deben asociar a inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO).

Inhibidores de la monoamino oxidasa
Estos fármacos inhiben a la enzima monoamino oxidasa que se encuentra en la neurona presináptica y que se encarga de catalizar la oxidación de los neurotransmisores monoamina. Existen dos clases de inhibidores de la monoamino oxidasa:
  1. Inhibidores no selectivos o de primera generación: son irreversibles e inhiben la oxidación de dopamina, noradrenalina, serotonina, tiramina, bencilamina, y feniletilamina. Por sus características tienen muchos efectos adversos. Estos fármacos son: fenelzina, tranilpromina.
  2. Inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa A o de segunda generación: son reversibles e inhiben la oxidación de dopamina, noradrenalina, y serotonina. Estos fármacos son: moclobemida, y brofaromina.
Una reacción adversa curiosa es el efecto del queso o crisis del queso, que hace referencia a que  consumir alimentos altos en tiramina, produce que ésta desplace a la noradrenalina presente en vacuolas en la neurona presináptica. Esto sumado a que el paciente tratado con el medicamento ya tiene altas concentraciones de noradrenalina conduce a dolor de cabeza, agitación y crisis hipertensiva.

Agomelatina (Valdoxan)
Es un antidepresivo con un nuevo mecanismo de acción, siendo un agonista de la melatonina (MT1 y MT2). Inhibe la 5-HT2C, receptor de serotonina que inhibe a su vez liberación de noradrenalina y dopamina.
Son comparables a otros antidepresivos en  depresión mayor, pero tienen un efecto más rápido y parecen mejores en cuadros severos. Regula rápidamente el ciclo del sueño sin generar sedación o dependencia. Sus efectos secundarios son bajos, no afectando ni el peso ni la función sexual.
Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina y noradrenalina
Son los llamados de tercera generación. Estos medicamentos son similares a los tricíclicos, empero muestran menores reacciones adversas. Los efectos terapéuticos son aparentemente más rápidos, y a dosis bajas parecieran comportarse como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Estos fármacos son venlafaxina y duloxetina.
Tienen metabolismo renal, y tienen un bajo efecto de primer paso.

Estructura química de la ketamina
Ketamina
La ketamina es un antagonista de los receptores NMDA de glutamado, utilizado principalmente para anestesia. Induce sedación, y alivia el dolor. Se encuentra aquí pues en dosis bajas induce efectos antidepresivos importantes y especialmente rápidos, utilizados en desorden bipolar resistente a tratamiento, desorden depresivo mayor y en crisis suicidas.
Su vida media es de apenas 4 minutos, sin embargo, se puede detectar hasta luego de 2 horas. Se puede administrar EV, oral, intramuscular, e intranasalmente. El efecto antidepresivo se evidencia a las 2-4 horas luego de administrarse, y puede durar hasta 7 días.
La ketamina a bajas dosis parece aumentar la actividad glutamatérgica, probablemente al inhibir a interneuronas cuya función es modular negativamente a las glutamatérgicas prefrontales. Esto implicaría finalmente su mecanismo  de acción basado en la activación de la vía mTOR e incrementando la función del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).

Antagonistas del receptor 5-HT1A
Al inhibir la recaptación de serotonina aumenta la serotonina en el espacio sináptico, esto provoca que se activen autorreceptores 5-HT1A en los núcleos del rafé implicados en el feedback negativo, es decir, al detectarse un aumento de serotonina la neurona liberará menos, lo que implica un freno a la medicación con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o antidepresivos tricíclicos. Es posible reducir o eliminar este feedback con los antagonistas del receptor 5-HT1A. Estos aumentan la rapidez del efecto y su calidad, teniendo buenos resultados en pacientes resistentes al tratamiento. Uno de estos fármacos utilizados es el pindolol.

Vortioxetina
Es un fármaco antidepresivo reciente bien tolerado con un mecanismo multimodal, funcionando como: antagonista de los receptores de serotonina 5-HT3 (le confiere un efecto procognitivo), 5-HT7, y 5-HT1D; agonista de receptores 5-HT1B y 5-HT1A; e inhibidor del transportador de serotonina. Tiene una vida media de 48-60 horas.

Sinapsis dopaminérgica
Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina y dopamina
Ya que funcionan aumentando dopamina y noradrenalina, están indicados en anhedonia, síndrome de abstinencia (pudiéndose usar en terapia anti tabaco), letargia, y desatención. Tiene metabolitos activos y un alto efecto de primer paso. Sus efectos adversos pueden ser convulsiones y alteraciones del apetito. Uno de estos fármacos es el bupropion.

Inhibidores de la recaptación de serotonina y antagonistas 5-HT2
Antidepresivo leve con acción similar a los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, pero no suelen producir disfunción sexual o ansiedad. Tiene un efecto de primer paso importante con metabolitos activos. Está contraindicado en pacientes tratados con benzodiacepinas.

Antagonistas α2 y Antagonistas 5-HT2
Al bloquear α2 Produce un aumento de noradrenalina y serotonina, al igual que el anterior tiene menos efectos secundarios que los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina.

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