Síndrome mielodisplásico
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| Células displásicas en frotis sanguíneo |
El síndrome mielodisplásico (SMD) consiste en un conjunto de enfermedades que provocan una producción ineficiente y disfuncional del linaje mieloide en la médula ósea, razón por la cual cursarán con pancitopenia. Estas enfermedades implican una mutación en la célula troncal mieloide pluripotencial, por lo que afectará todos los fenotipos celulares exceptuando linfocitos y células natural killers.
Epidemiología
El síndrome mielodisplásico es relativamente frecuente, teniendo como grupo etario principal a las personas mayores de 60 años, teniendo un promedio de 70 años. Cuando se presenta en personas jóvenes, suele ser especialmente agresivo y fatal.
Etiopatogenia y fisiopatología
La patogenia del SMD es poco conocida, sabemos que existe cierta predisposición genética a padecerla, y que existen factores extrínsecos importantes tales como radiación, quimioterapia, benceno, y pesticidas. Se ha postulado también asociación con distintos medicamentos, principalmente antivirales y cloranfenicol. Cuando el SMD está asociado a radiación o quimioterapia hablamos de un SMD secundario, teniendo en promedio de 2 a 5 años entre la exposición y el desarrollo de la patología.
La exposición a estos diversos factores desencadena mutaciones y/o cambios epigenéticos a nivel de la célula troncal mieloide o una célula más diferenciada. Estos cambios conllevan a la activación de oncogenes y la inhibición de genes supresores. La célula mutada pierde su capacidad normal de diferenciación y a su vez gana una ventaja proliferativa, causando expansión clonal. Las diversas alteraciones además provocan mayor labilidad, por lo que existe una mayor apoptosis. Todo esto explica los hallazgos: una hematopoyesis ineficaz que implica citopenias periféricas con médula normo o hipercelular, y mielodisplasia en los exámenes de la médula.
Más alteraciones son las causas de una displasia más agresiva, y de su continuidad con leucemia. El progreso de un SMD a leucemia es de alrededor de 15 años.
Cuadro clínico
El SMD suele ser inicialmente asintomático, de hecho, al presentarse esta patología en pacientes añosos, no es raro que sea un hallazgo.
El cuadro clínico, de estar presente, se basa en los tres ejes siguientes basados en la pancitopenia que suelen presentar:
- Anemia: el cansancio es el síntoma más común del SMD.
- Leucopenia: mayor propensión a infecciones.
- Trombocitopenia: síndrome purpúrico.
Clasificación
La clasificación de la OMS para el SMD contempla las citopenias, la presencia de blastos en periferia y médula, la presencia de sideroblastos anillados en médula, y las displasias involucradas.
Subtipo
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Descripción
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Anemia refractaria
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Displasia eritroide selectiva. Anemia sin o pocas células blásticas (<1% SP; <5 MO), sideroblastos <15%
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Anemia refractaria con Sideroblastos en anillo
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Displasia eritroide selectiva. Anemia sin o pocas células blásticas (<1% SP; <5 MO), sideroblastos >15%
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Citopenia refractaria con displasia multilínea
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Displasia ≥ 2 líneas (>10% células displásicas por línea). Bi o pancitopenia. Blastos <1% SP; <5 MO.
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Citopenia refractaria con displasia multilínea y sideroblastos en Anillo
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Displasia ≥ 2 líneas (>10% células displásicas por línea). Bi o pancitopenia. Blastos <1% SP; <5 MO. sideroblastos >15%.
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Anemia refractaria con exceso de blastos tipo I
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Displasia ≥ 1 línea con citopenia/s. Células blásticas 5-9% MO; <5% SP.
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Anemia refractaria con exceso de blastos tipo II
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Displasia ≥ 1 línea con citopenia/s. Células blásticas 10-19% MO; 5-19% SP. Eventuales bastones de Auer.
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SMD asociado a del (5q) (Única anomalía citogenética)
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Anemia con plaquetas normales o aumentadas. Displasia típica de megacariocitos con núcleo hipolobulado.
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SMD no clasificado
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Citopenias sin o con pocos blastos. <10% de displasia en una línea mieloide.
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Tabla resumen de la clasificación de la OMS.
Exámenes
El estudio de un SMD se inicia con hemograma, recuento de reticulocitos, y frotis de sangre periférica. En estos exámenes podemos encontrar citopenias, VCM elevado pero <115, IPR < 2, y displasia celular.
En los SMD se puede observar en frotis de médula y de sangre periférica diseritropoyesis, disgranulopoyesis, y distrombopoyesis/dismegacariopoyesis. Aunque las plaquetas suelen ser normales en sangre periférica.
Diseritropoyesis
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Puentes internucleares, multinuclearidad, mitosis anómala, cariorrexis, punteado basófilo, sideroblastos.
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Disgranulopoyesis
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Núcleos gigantes / hipersegmentados / hiposegmentados, hipo / agranularidad o granuladidad gigante.
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Dismegaciopoyesis
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Núcleos dispersos, bilobulados, monolobulados, micromegacariocitos.
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El mielograma, aspirado de médula con frotis e interpretación, nos permite alcanzar el diagnóstico, clasificar, y descartar una leucemia. Se debe utilizar la tinción May-Grünwald-Giemsa, en una muestra con al menos 500 células nucleadas para cumplir con los estándares de la clasificación de la OMS. Se considera una línea displásica cuando al menos el 10% de sus células están alteradas.
El estudio citogenético convencional tiene relevancia a nivel de pronóstico y tratamiento. Son de buen pronóstico la ausencia de alteraciones o las siguientes alteraciones: –Y, deleción 5q y deleción 20q.
Se deben realizar, también, pruebas sanguíneas para descartar otras patologías que cursan con citopenias como VIH, Insuficiencia renal, y cáncer.
Diagnóstico
- Criterios prerrequisitos: Citopenia constante en uno o más de las líneas mieloides.
Exclusión de otras causas de citopenias o displasia.
- Criterios decisivos: Displasia de al menos 10% de uno o más linajes mieloides.
5-19% de blastos en MO.
Anomalías cromosómicas típicas por citogenética convencional o por FISH.
- Co-criterios: Células mieloides MO alteradas por citometría de flujo.
Signos moleculares evidentes de población monoclonal.
Reducción marcada y persistente en UFC de médula ósea y/o de células progenitoras de sangre periférica.
Para diagnosticar SMD se debe al menos cumplir con un criterio prerrequisito, y con uno definitivo. Con solo el prerrequisito y un co-criterio hablamos de “altamente sospechoso”.
Se debe tener en mente que es un diagnóstico de exclusión, por lo que primero se deben descartar todas las otras causas de citopenia.
Pronóstico
El índice de pronóstico internacional (IPSS) es una herramienta que nos permite formar grupos de riesgo bajo, intermedio 1-2, y alto a través de variables como el porcentaje de blastos en MO, el cariotipo, y las citopenias.
Existen otros índices de pronóstico como el índice de pronóstico basado en la clasificación de la OMS (WPSS), que toma las siguientes variables: categoría según OMS, cariotipo, y requerimientos transfusionales.
Tratamiento
Dependiendo del riesgo obtenido por el IPSS se elegirá el tratamiento a seguir. Pacientes en riesgo bajo o intermedio-1 pueden quedar en wait and watch, Solo son tratados con medidas de soporte o agentes hipometilantes o inmunosupresores, los pacientes de riesgo intermedio-2 o alto en buenas condiciones son tratados con quimioterapia o trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH alogénico). En Chile la indicación de trasplante es en menores de 40 años.
La terapia de soporte engloba apoyo transfusional (GR o plaquetas), y de factores estimulantes (de colonias, o EPO).
Los agente hipometilantes del ADN, como azacitidine y decitabine, muestran respuestas positivas en el 50% de los casos, funcionan al disminuir las metilaciones aberrantes que ocurren en estas patologías.
Los agentes inmunomoduladores utilizados son la Talidomida (no en embarazadas) y Lenalidomida.
Los fármacos para la quimioterapia suelen ser citarabina combinada con antraciclinas y fludarabina
Hablamos de respuesta al tratamiento cuando:
- La hemoglobina se ha elevado en al menos 1,5g/dl durante 8 semanas, con reducción de transfusiones.
- Incremento de plaquetas hasta 30000 para aquellos que tenían >20000, y aumento del 100% para los que iniciaron con <20000.
- Aumento de neutrófilos >500 o aumento de por lo menos 100% si los neutrófilos pretratamiento eran <1000.
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