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Respuesta inmune, células involucradas y complejo de histocompatibilidad

septiembre 24, 2016
Respuesta inmune, células involucradas y complejo de histocompatibilidad
La respuesta inmune adaptativa es un continuo entre el sistema inmune innato y adaptativo, implicando a su vez tanto inmunidad humoral como celular. El rol central en este proceso lo tienen los linfocitos que, al reconocer antígenos, estimulan la proliferación de anticuerpos.

Células presentadoras de antígenos
Para desencadenar la respuesta inmune, el linfocito debe reconocer al antígeno, pero este fenómeno solo ocurrirá cuando una célula presentadora de antígeno interactúe con el linfocito en cuestión.
Dividimos el tipo de célula presentadoras en:
  1. Células presentadoras de antígenos profesionales: corresponden principalmente a macrófagos, células dendríticas, y células B. Estas células endocitarán material externo (bacteriano o vírico principalmente), el cual procesarán y presentarán con MHC II. En el caso de macrófagos y células dendríticas tienen la capacidad de fagocitar al microorganismo del cual presentarán sus antígenos. Una vez adquirido el material externo a presentar, la célula profesional se dirige hacia los linfonodos donde buscará al linfocito T (naive) con un receptor específico para el antígeno en cuestión.
  2. Células no profesionales: básicamente todas las células nucleadas pueden presentar antígenos en diversas circunstancias, a través de MHC I, principalmente cuando existe infección vírica.

Complejo principal de histocompatibilidad
El complejo principal de histocompatibilidad (MHC por sus siglas en inglés) corresponde a una agrupación de proteínas de membrana, encargadas de la presentación antigénica. El conjunto de genes que codifica para estas proteínas en el ser humano, suele recibir el nombre de complejo antigénico leucocitario humano (HLA).
Entre las moléculas implicadas en el MHC tenemos:
  1. Moléculas de clase I (MHC I): las moléculas de clase I se presentan en todas las células nucleadas (incluyendo plaquetas), permiten ensamblaje de sólo 6 a 11 aminoácidos, y presentan principalmente proteínas de producción intracelular. Las moléculas MHC I interactúan con el linfocito citotóxico CD8 (naive), cuando MHC I expresa antígenos no propios, por ejemplo en infección vírica, el linfocito citotóxico se activa e induce su muerte.
  2. Moléculas de clase II (MHC II): se presentan en las llamadas células presentadoras de antígenos profesionales, permiten péptidos más grandes, y exteriorizan antígenos externos. Las moléculas MHC II activan a los linfocitos colaboradores CD4 (naive), con una consiguiente liberación de citocinas que estimulan la producción de anticuerpos por células B, e impulsan el efecto bactericida de fagocitos.
  3. Moléculas de clase III (MHC III): las moléculas de clase III juegan un papel distinto, siendo citoquinas, proteínas heat shock, y partes del sistema del complemento.
Primera y segunda señal. La interacción entre MHC-Linfocito T se logra a través del receptor de linfocito T (TCR) que se une a la molécula de clase I/II. El linfocito T presenta también una proteína CD3 que transduce señales al interactuar con la TCR. Dependiendo del fenotipo celular, los linfocitos T pueden expresar CD4 o CD8, teniendo una función de correceptor al unirse a las porciones invariables de las moléculas MHC. Lo anterior descrito se conoce como primera señal (reconocimiento). La segunda señal (verificación) implica interacción entre la molécula del linfocito CD28 con proteínas de la célula presentadora (CD80 o CD86).  
Procesamiento de la molécula de histocompatibilidad clase I.

Linfocitos
Los linfocitos se encuentran en la circulación, médula ósea, y órganos linfoides. Entre ellos existen distintos fenotipos funcionales, principalmente dividiéndose en linfocitos T, que maduran en el timo; y linfocitos B, que maduran en la médula ósea. En su maduración gracias a la recombinación V(D)J, cada linfocito presenta un receptor para un antígeno específico, así con un número cercano a un billón de linfocitos, tenemos la capacidad de detectar cientos de millones de antígenos distintos.
Linfocitos T
Los linfocitos T corresponden a cerca del 65% del total de linfocitos, su función principal es reconocer antígenos presentados por moléculas del MHC. Algunos subtipos relevantes son:
  1. Linfocito T CD4 helper (colaborador): implicado en la respuesta a MHC II. Al activarse, además de liberar citocinas y fomentar la actividad bactericida, también secreta interleucina 2 que implica su propia proliferación. Esta expansión provocará finalmente la producción de células Th efectoras, Th de memoria,  y Th reguladoras.
  2. Linfocito T CD8 citotóxico (Tc): implicado en la respuesta a MHC I. Al entrar en contacto con antígenos virales o tumorales, se activa y secreta interleucina 2 produciendo una expansión clonal. Estas células antígeno específicas pueden viajar, y al encontrase con su blanco específico secretan perforinas y granzimas Las perforinas generan un poro en la célula por donde ingresarán las granzimas, activando la cascada de las caspasas y llevando a apoptosis.
Para que se genere tanto memoria como defensa vía Tc, se deben presentar antígenos a ambas vías CD4 – CD8.
Las células Th efectoras se diferencian principalmente en dos grandes grupos, Th1 y Th2. Sus principales diferencias se describen a continuación:
Célula Th1
Célula Th2
Inmunidad celular contra bacterias.
Inmunidad humoral contra helmintos.
Predispuesta por IL-2 e IL-12.
Predispuesta por IL-4
Estimula macrófagos, proliferación de Tc, y producción de IgG.
Estimula mastocitos, eosinófilos, y proliferación de LB.
Produce interferon-γ, TNF-β. IL-2 e IL-10
Produce IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13.
Linfocitos B
Las células B constituyen cerca del 20% de los linfocitos. Son las únicas células capaces de producir anticuerpos. A diferencia de las células T, sus receptores se basan en inmunoglobulinas tipo M (IgM), pudiendo reaccionar no solo a moléculas MHC, sino que también a moléculas libres incluyendo proteínas, polisacáridos, y ácidos nucleicos. Por otra parte, y al igual que el LT, cada IgM detecta un antígeno distinto gracias a la diversidad creada por reordenamiento somático de genes. Estas células son activadas en los órganos linfáticos secundarios, particularmente en linfonos, para posteriormente proliferar y diferenciarse en células plasmáticas cuya principal función es la producción de anticuerpos.
La activación del linfocito B dependiendo del antígeno puede ser:
  1. Dependiente de linfocito T: en este caso el antígeno es incapaz de desarrollar una respuesta humoral en ausencia de linfocitos T, engloba los antígenos proteícos entre otras moléculas. Son respuestas más tardías, pero más específicas. El linfocito B endocita estos antígenos y los presenta a través de MHC II, que serán reconocidos por células Th previamente activadas por el mismo antígeno. Las células Th expresan distintas citocinas (IL-4 e IL-21), y la proteína de superficie CD40L que estimula la activación del LB al unirse a su receptor CD40, promoviendo proliferación y recombinación del cambio de clase.
  2. Independiente de linfocito T: el antígeno desarrolla respuesta humoral incluso en ausencia de LT, principalmente son polisacáridos y ADN no metilado. Genera una respuesta rápida, pero con anticuerpos con menor afinidad y menor versatilidad funcional.
En ambas vías la finalidad implica la generación de plasmoblastos, células de generación de anticuerpos de acción corta; células plasmáticas, de acción larga con mayor afinidad; y células B de memoria. Sin embargo, la producción de las dos últimas es más notable en la activación dependiente de LT.
La célula natural killer también tiene respuestas dependiente de anticuerpos.
Células natural killer
Son un tipo de linfocito citotóxico menos complejo que los linfocitos T y B. Es esencial para la respuesta inmune innata, reconociendo patrones limitados que activarán su función citotóxica a través de granzimas como proteasas y perforinas. Puede reconocer anticuerpos adheridos a patógenos, desencadenando la misma respuesta citotóxica. También tienen receptores de MHC I, lo que le permite inactivarse cuando una célula exterioriza moléculas normales. Cuando existe estrés tal como una infección, disminuye la cantidad de MHC I, predisponiendo a una activación ante células normales.

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